肝脏与其他器官进行通讯的能力对于维持体内平衡至关重要，特别是通过信号通路。在肝脏再生过程中，与大脑、胰腺、肠道和心脏等器官的通讯至关重要，由激素、细胞因子和生长因子等化学信使介导。在这些信号中，TGF-β和 HIPPO 通路至关重要，它们作为肿瘤抑制因子发挥作用，并调节肝脏的发育和再生。本综述重点介绍了这些通路在维持肝脏体内平衡、促进再生以及导致肝炎、纤维化、肝硬化和癌症等疾病方面的相互作用。
健康和疾病中的肝脏生理学和肝脏背景
肝脏发挥多种关键功能，包括营养代谢、产生胆汁以消化脂肪、血液解毒、血浆蛋白合成、血液凝固调节和免疫反应。这些功能受各种信号通路相互作用的调节。TGF-β 和 HIPPO 通路因其在肿瘤抑制和肝脏调节中的作用而尤为重要。本综述深入探讨了这些通路之间的具体相互作用及其对肝脏生理和病理的影响。
TGF-β 和 HIPPO 信号通路
TGF-β 通路对于调节细胞生长、分化和免疫反应至关重要。它通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡发挥肿瘤抑制因子的作用。HIPPO 通路通过调节细胞增殖和细胞凋亡来控制器官大小，通过其核心成分 MST1/2、LATS1/2 和下游效应分子 YAP 和 TAZ 发挥作用。在肝脏中，这些通路通过各种分子机制相互作用，有助于调节肝脏的发育、大小和再生。
TGF-β 通路： TGF-β 是一种细胞因子，在调节增殖、分化和凋亡等细胞过程中起着关键作用。在肝脏中，TGF-β 信号传导参与维持肝脏稳态并通过调节炎症和纤维化来应对损伤。
HIPPO 通路： HIPPO 通路是一种激酶级联反应，通过控制细胞增殖和凋亡来调节器官大小。它包含几个核心成分，包括 MST1/2(哺乳动物 STE20 样蛋白激酶 1/2)和 LATS1/2(大型肿瘤抑制激酶 1/2)，最终调节转录辅激活因子 YAP(Yes 相关蛋白)和 TAZ(具有 PDZ 结合基序的转录辅激活因子)的活性。
TGF-β 和 HIPPO 通路在肝脏再生中的相互作用
在肝脏再生中，TGF-β 和 HIPPO 通路表现出显著的串扰。TGF-β 通路可以抑制 YAP/TAZ 活性(HIPPO 通路的重要组成部分)，从而调节细胞增殖和凋亡。这种相互作用对于损伤后恢复肝功能至关重要。这些通路的相互作用确保了再生反应的平衡，防止可能导致肿瘤发生的过度细胞增殖。
再生反应： 肝损伤后，TGF-β 信号最初会促进炎症反应，随后有助于消退炎症。同时，HIPPO 通路会限制过度细胞增殖以维持组织稳态。这些通路之间的平衡对于有效的肝脏再生至关重要。
在肝脏疾病中的作用
TGF-β 和 HIPPO 通路调节的中断会导致肝脏疾病。在纤维化中，TGF-β 通路促进肝星状细胞的激活，导致细胞外基质沉积和疤痕形成。HIPPO 通路的失调会导致细胞增殖失控，从而导致肝硬化和肝癌。了解这些通路之间的分子相互作用有助于深入了解肝脏疾病进展的潜在机制和潜在的治疗靶点。
纤维化： 慢性肝损伤会触发持续的 TGF-β 信号传导，导致肝星状细胞激活和细胞外基质过度产生。这一过程会导致纤维化，这是一种以瘢痕组织积聚为特征的疾病，会破坏肝功能。
肝癌： HIPPO 通路失调，尤其是 YAP/TAZ 过度激活，与肝癌的发展有关。不受控制的 YAP/TAZ 活性会促进细胞增殖和存活，从而促进肿瘤生长和进展。
上皮间质转化 (EMT)
上皮-间质转化 (EMT) 过程对于肝脏伤口愈合和癌症转移至关重要。TGF-β 是 EMT 的强效诱导剂，可促进细胞迁移和侵袭。HIPPO 通路可通过调节 YAP/TAZ 活性来调节 EMT。这些通路之间的相互作用会影响 EMT 动力学，进而影响肝脏再生和疾病进展。
肝再生中的 EMT： 在肝再生过程中，TGF-β 诱导的 EMT 促进肝祖细胞的迁移和增殖，有助于组织修复。然而，过度或长时间的 EMT 会导致纤维化并损害肝功能。
癌症中的 EMT： 在肝癌中，TGF-β 驱动的 EMT 使癌细胞获得侵袭性，从而促进肿瘤转移。HIPPO 通路对 YAP/TAZ 活性的调节可以抑制或促进 EMT，具体取决于细胞环境。
结论
TGF-β 和 HIPPO 信号通路是肝脏生理学不可或缺的一部分，影响发育、再生和疾病。它们错综复杂的相互作用调节着从发育到成年的各种细胞过程，而它们的失调会导致肝脏病变。了解这些分子相互作用为治疗干预提供了潜在途径，旨在恢复肝功能并防止疾病进展。本综述全面介绍了 TGF-β 和 HIPPO 通路在维持肝脏健康方面的作用及其对肝脏疾病的影响。
通过研究这些通路在肝脏再生和疾病中的作用，研究人员可以确定新的治疗靶点来调节它们的活性。例如，靶向 TGF-β 信号传导可能有助于减少纤维化，而调节 HIPPO 通路可以防止肝癌中不受控制的细胞增殖。未来的研究应侧重于阐明 TGF-β 和 HIPPO 通路相互作用的详细机制及其对肝脏健康和疾病管理的影响。