巴塞罗那大学牵头的一项研究开辟了新的视角，让我们更好地了解再生医学所涉及的分子机制。该研究重点研究肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 及其受体 TNFR，这些分子是生物医学领域关注的重点，因为它们与多种疾病有关，例如与 2 型糖尿病相关的肥胖症、炎症性肠病和几种癌症。

这项研究在《EMBO 杂志》的“新闻与观点”栏目中重点报道，由巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所 (IBUB) 的 Florenci Serras 教授领导。该项研究还涉及 UB 生物多样性研究所 (IRBIO)、基因组调控中心 (CRG) 和 August Pi i Sunyer 生物医学研究所 (IDIBAPS) 的专家。

“具体来说，分泌的肿瘤坏死因子可以识别并结合位于邻近细胞膜上的受体 TNFR。结合后，TNFR 受体被激活并调节细胞增殖、细胞和适应性免疫等多种过程”，布法罗大学遗传学、微生物学和统计学系成员 Florenci Serras 解释道。

研究结果表明，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)——一种细胞活性调节蛋白——有两种 TNFR 受体，它们在响应生物组织损伤时可以表现出完全相反的功能：具体来说，一种受体增强细胞存活和再生，而另一种受体可以促进细胞。

该研究采用果蝇 研究模型进行，可能有助于设计TNFR受体激动剂和拮抗剂分子，以刺激严重烧伤或受炎症性肠病和某些癌症影响的患者的上皮组织再生。

果蝇：研究人类疾病的模型

细胞间通讯是生物体发育和生理学中一个决定性的过程。细胞通讯的途径之一是分泌在生物细胞、组织和器官中具有特定功能的分子，例如肿瘤坏死因子 (TNF-α)。

“具体来说，分泌的肿瘤坏死因子可以识别并结合位于邻近细胞膜上的受体 TNFR。结合后，TNFR 受体被激活并调节细胞增殖、细胞和适应性免疫等多种过程”，布法罗大学遗传学、微生物学和统计学系成员 Florenci Serras 解释道。

在哺乳动物基因组中，有 19 种 TNF 分子和 29 种 TNFR 受体，这表明在人类物种中研究它们非常复杂。然而，一些生物体(如果蝇)只有一种肿瘤坏死因子(称为 Eiger，Egr)和两种 TNFR，即 Grindelwald(Grnd)受体和 Wengen(Wgn)受体。

研究人员说：“由于这种简单性，并添加了果蝇的多种遗传工具，我们已经能够使用这种模型生物来研究TNF-α/TNFR的调控和功能。”

具有相反功能的受体

尽管 TNF-α 和 TNFR 受体与急性和慢性疾病有关，“但人们对这些成分如何调节细胞或细胞存活，甚至细胞增殖等相反的细胞过程仍不太了解”，Serras 强调道。

这项研究将纳入博士生 Jos&ute; Esteban-Collado 的博士论文答辩，该研究提供了支持 TNFR Grnd 和 Wgn 不同且相反的功能的证据。“一方面，Grnd 受体以 TNF-α Egr 依赖的方式通过 TRAF2-dTAK1-JNK 信号通路促进细胞(凋亡)，从而消除受损细胞”，Serras 说。“相反，Wgn 受体通过 TRAF1-Ask1-p38 信号通路促进细胞存活和再生，从而保持组织健康和良好状态，而无需 TNF-α Egr”，他补充道。

“也就是说，第一个受体需要配体与受体结合，而第二个受体无需与配体相互作用即可被激活。因此，每个 TNFR 都会促进其信号传导以实现不同的功能”，Florenci Serras 解释道。“因此，TNFR 的通讯机制必须在不同 TNFR 的活动、它们启动的分子信号以及它们对配体(TNF-α)的依赖性(或不依赖性)之间产生平衡”，他指出。

受损细胞向健康细胞发出分子信号

当细胞或受损时，它会与健康细胞沟通，用新细胞取代无功能的细胞，并启动受损组织的再生。这项研究描述了濒死细胞如何释放活性氧 (ROS)，环境中的功能细胞会吸收这些活性氧，从而驱动受损组织的再生过程。

“在病理情况或组织损伤中，两种受体表现出不同的反应。首先，受影响的组织产生 TNF-α Egr，它与膜上的 Grnd 结合。它被内化并通过细胞(凋亡)促进。与此同时，这些细胞产生 ROS，ROS 扩散并到达健康细胞，作为表明组织恶化的警报信号”，Serras 解释说。“ROS 信号直接激活健康细胞中的 Wgn，而无需 Egr，从而触发促进组织存活、保护和再生的信号通路”，Serras 指出。

新研究的结果支持了这样的模型：受损组织中的 ROS 可以激活健康周围细胞中 Wgn 依赖性信号传导以促进其再生。

作者使用一种优雅的二进制系统，允许在组织特异性域中操纵基因，还确定了 TNFR Wgn(而不是 Grnd)在激活 p38 激酶中的重要作用。“在健康细胞中，这种 p38 将负责启动组织修复的整个遗传机制”，Florenci Serras 总结道。