洛杉矶和纽约— 在临床前研究中，来自洛杉矶希望之城和纽约西奈山医疗系统的研究人员团队报告了一种治疗组合的新发现，该组合可再生人类产生胰岛素的β细胞，为糖尿病提供一种可能的新治疗方法。该研究结果今天发表在《科学转化医学》上。

这项工作由医学博士Andrew F. Stewart领导，他是西奈山糖尿病、肥胖和代谢研究所所长，于 2015 年在西奈山伊坎医学院启动。这些研究是团队共同努力的成果。Adolfo Garcia-Ocaña 博士曾是西奈山的教授，现在任职于希望之城，该中心是一家领先的糖尿病研究中心，也是美国最大的癌症研究和治疗机构之一，同时还是基因调控和药物发现研究的 Ruth B. & Robert K. Lanman 和分子 与细胞内分泌学系主任，他和他的研究团队设计了这些研究，并使用来自捐赠者的 β 细胞进行了新颖、广泛和详细的动物移植和药物治疗模型。最终研究将于 2023 年在希望之城进行。

在这项研究中，天然产物哈尔明(存在于某些植物中)与一种广泛使用的 2 型糖尿病治疗药物(称为 GLP1 受体激动剂)相结合。研究人员将少量人类 β 细胞移植到没有免疫系统的小鼠体内，这些小鼠也是 1 型和 2 型糖尿病的标准模型;这些小鼠接受了联合疗法治疗，糖尿病迅速逆转。令人惊讶的是，在这种药物组合的作用下，人类 β 细胞数量在三个月内增加了 700%。

“这是科学家首次开发出一种药物疗法，经证实能够增加成人体内β细胞的数量。这项研究为未来利用再生疗法治疗数亿糖尿病患者带来了希望，”该论文的通讯作者 Garcia-Ocaña 博士说道。

“在过去 15 年中，见证这一故事的展开令人惊叹，”Stewart 博士说道。他与西奈山伊坎医学中心内分泌、糖尿病和骨病教授Peng Wang 博士共同构思并进行了首次高通量药物筛选，最终发现了 2015 年《自然医学》杂志刊登的哈尔明。“从最基本的人类 β 细胞生物学，到机器人药物筛选，再到现在的人体研究，这一稳步进展说明了医师科学家在学术界和制药业中的重要作用。”

培育新的β细胞

世界上超过 10% 的成年人患有糖尿病，这是一种以高血糖水平为特征的疾病。无论是 1 型糖尿病还是 2 型糖尿病，产生胰岛素的β细胞的数量和质量都会下降，从而导致高血糖。不幸的是，许多常用的糖尿病疗法都无法增加人类β细胞的数量，因此无法完全逆转糖尿病。

幸运的是，大多数糖尿病患者都有一些残留的β细胞，这促使研究小组寻找恢复β细胞数量的方法。该团队之前曾证明，β细胞中一种名为DYRK1A的酶的几种不同抑制剂可以在组织培养皿中诱导成人人类β细胞增殖数天。但在这项研究之前，没有人证明能够在动物模型中使用的人类胰岛移植物中在体内增加人类β细胞数量达数月之久。

为了准确测量胰岛移植物中人类β细胞的质量，研究小组向伊坎西奈山医学副教授Sarah A. Stanley 求助。Stanley博士使用一种名为 iDISCO+ 的先进激光显微镜工具，有效地使生物组织透明化，发现β细胞质量通过包括增强人类β细胞的增殖、功能和存活等机制显著增加。该技术首次实现了对移植的人类β细胞进行准确而严格的定量评估。

将结果转化为临床应用

西奈山团队最近在健康志愿者中完成了哈尔明的 1 期临床试验，以测试其安全性和耐受性。与此同时，西奈山药理学教授兼玛丽-乔塞和亨利 R. 克拉维斯药物发现研究所所长Robert J. DeVita 博士开发了下一代 DYRK1A 抑制剂。西奈山正在进行研究，以测试这些抑制剂在人体中的潜在毒性风险并估计临床试验的剂量，并计划明年与独立研究团队一起启动首次人体试验。西奈山拥有涵盖这些技术的广泛专利组合。

研究人员还希望解决这样一个事实：在 1 型糖尿病患者中，免疫系统将继续杀死新的 β 细胞。在希望之城，Garcia-Ocaña 博士和同事 Alberto Pugliese 博士(Samuel Rahbar 糖尿病与药物研发、糖尿病免疫学系主任、 Arthur Riggs 糖尿病与代谢研究所Wanek 家族 1 型糖尿病项目主任)计划测试 β 细胞再生诱导剂与调节免疫系统的免疫调节剂。他们的目标是通过这种组合让新的 β 细胞茁壮成长并提高胰岛素水平。

“我们的研究为 DYRK1A 抑制剂进入人体临床试验铺平了道路，我们非常高兴能够看到这种新型治疗方法应用于患者，”Garcia-Ocaña 博士说。“目前还没有类似药物可供患者使用。”

《科学转化医学》论文中概述的工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH)、美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所以及 BreakthroughT1D(以前的 JDRF)的资助，以及西奈山的慈善捐款、希望之城瓦内克家庭 1 型糖尿病项目的支持 以及其他慷慨的慈善礼物。

该团队的其他重要成员包括西奈山的Carolina Rosselot 博士、 Yansui Li 博士和 Alexandra Alvarsson 博士。该论文的其他希望之城作者包括医学博士、助理研究教授 Geming Lu 和高级研究员 Randy Kang，他们都是 Garcia-Ocaña 博士实验室的成员。

Stewart 博士和 DeVita 博士是 DYRK1A 抑制剂(如哈尔明)专利申请的共同发明人，这些抑制剂用于治疗糖尿病。这些专利申请由西奈山伊坎医学院提交，目前尚未获得许可。