今天，圣裘德儿童研究医院的科学家发表了他们关于 SJ3149 的研究成果，这是一种对多种癌症类型，特别是急性髓系白血病 (AML) 具有广泛活性的化合物。SJ3149 粘附在癌症相关蛋白酪蛋白激酶 1 α (CK1α) 上，导致其被破坏。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

“我们已经制造出了一种分子强力胶，”圣裘德化学生物学和治疗学系的资深共同通讯作者Zoran Rankovic博士说。“SJ3149 是一流的强效选择性 CK1α 降解剂，在体外和体内癌症模型中均显示出功效。”

分子胶通过劫持细胞的天然蛋白质回收机制发挥作用。分子胶将目标蛋白质招募到一种酶上，通过一种称为蛋白酶体降解的过程将其标记为破坏。对于许多传统小分子抑制剂无法很好地靶向的癌症相关蛋白，分子胶可能是一种可行的治疗替代方案。这促使圣裘德大学的科学家们开发了一个大型专有分子胶库，并针对一系列癌细胞系对其进行筛选，最终找到了初步效果。

一旦研究人员优化了已识别的命中，所得的 SJ3149 分子就显示出比类似化合物更高的效力和更少的脱靶效应。即使对于分子胶来说，SJ3149 也显示出广泛的抗癌活性，因此被称为“超级胶水”。该化合物似乎还与一类已批准的抗癌药物——鼠双分钟 2 (MDM2) 抑制剂具有相似的特征，这进一步表明它可能具有临床实用性。

分子胶发现平台

分子胶是寻找新疗法的一个很有前途的井，因为它们可以靶向以前无法成药的蛋白质。然而，寻找这些分子并将其应用于临床一直具有挑战性。识别和精炼这样的分子提供了概念证明，表明圣裘德方法可以加速这一发现过程。

“我们的工作为对其他目标进行类似的研究提供了蓝图，”共同通讯作者、圣裘德化学生物学和治疗学系的马库斯·费舍尔博士说。研究人员发现了这种化合物，通过合理设计对其进行了改造，并测试了其功效。为了了解这种化合物如何发挥如此出色的作用，Fischer 的团队将目标蛋白和 SJ3149 的大型复合物结晶化，该复合物与负责标记蛋白质降解的细胞机器(一种蛋白质泛素连接酶装置)结合。

“我们可以看到这种化合物的美妙之处在于它可以直接与 CK1α 相互作用，”Fischer 解释道。“SJ3149 超越并直接将 CK1α 连接到标记其细胞降解机制的酶，为该化合物的高降解功效提供了理论依据。”

了解此类化合物在原子水平上的工作原理可能为分子胶的合理设计铺平道路。

“这是一个利用化学物质并获得结构和机制见解来了解功效和细胞活动的完美例子，”共同通讯作者、圣裘德病理学系医学博士、哲学博士Jeffery Klco说，他是一位专注于研究的医师兼科学家。关于反洗钱。“现阶段，它仍然只是一种先导化合物，但这可能会发展成为治疗不同儿科癌症的另一种潜在选择，这是令人兴奋的。”