某些癌症更难治疗，因为它们含有非常擅长通过伪装成健康细胞来逃避药物或免疫系统的细胞。

例如，胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑癌，其特征是细胞可以模仿人类神经元，甚至可以生长轴突并与健康的大脑神经元建立积极的连接。这种癌症通常是致命的——诊断后平均生存时间仅一年多——因为它几乎总是在初次治疗后复发，而且复发的肿瘤总是对治疗有抵抗力。

但现在，迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心和合作组织的研究人员进行的一项新研究提供了对这种神经元拟态和防止治疗抵抗的潜在疗法的见解。他们的研究成果于 1 月 11 日发表在《Cancer Cell》杂志上。

“我们的研究结果是通过一种独特的胶质母细胞瘤研究方法得以实现的，” Sylvester 副主任Antonio Iavarone 医学博士解释说，他与韩国国家癌症中心的 Jong Bae Park 博士一起领导了这项研究。Iavarone 指出，他们使用了一个平台，旨在研究胶质母细胞瘤细胞的全套蛋白质(也称为蛋白质组)，以及这些蛋白质的某些修饰，表明细胞中的酶活性。

他补充说：“这些平台可以提供单个肿瘤的变化图景，这是仅从遗传学无法获得的。”

迄今为止最大的数据集

研究小组收集了同类中最大的数据集，其中包含来自 123 名胶质母细胞瘤患者的诊断时和初始治疗后复发的匹配肿瘤样本。通过研究样本中肿瘤的蛋白质组和蛋白质修饰，研究人员能够检测到以前在检查肿瘤基因组或转录组(癌细胞中的一组 RNA 分子)的类似癌症研究中未发现的重要变化。

研究人员表示，这项研究代表科学家首次使用蛋白质组学来研究胶质母细胞瘤从可治疗到难治性的转变。通过观察癌症蛋白及其修饰，即一种称为磷酸化的特定修饰，他们证明在治疗之前，胶质母细胞瘤细胞处于增殖状态，细胞消耗能量进行自我复制。

许多化疗通过靶向自我复制的细胞功能来发挥作用，因为癌细胞通常比健康细胞生长得更快。但几个月后，一旦胶质母细胞瘤患者的肿瘤复发，这些细胞看起来就非常不同——而且更像健康的神经元。

研究人员断言，这种复制到神经元的转变有助于癌细胞避免被最初的胶质母细胞瘤治疗(通常是化疗、放疗和手术的组合)杀。

“肿瘤细胞实际上类似于正常的脑细胞，”西尔维斯特研究所的助理科学家、该研究的主要作者之一西蒙娜·米格里奥齐博士说。“为什么?因为肿瘤细胞想要生存，它们想要生存，并且它们能够通过模仿正常大脑来获得治疗抵抗力。”

寻找胶质母细胞瘤的弱点

然后，作者使用他们的新数据集来确定可以杀这些耐药癌症的潜在疗法，重点关注负责磷酸化其他蛋白质的激酶。Migliozzi 和同事部署了他们之前开发的机器学习方法来寻找神经元样胶质母细胞瘤中最活跃的激酶。激酶对于许多不同的细胞功能都很重要，并且是许多 FDA 批准的癌症药物的关键靶点。

一种激酶脱颖而出：BRAF。编码该激酶的基因通常在某些癌症(包括黑色素瘤)中发生突变，但在胶质母细胞瘤中，BRAF 蛋白水平增加，但没有相应的基因变化。如果不检查癌症蛋白质组，研究人员就不会做出这一重要发现。

然后，他们在培养皿中的耐药胶质母细胞瘤细胞和小鼠体内的患者来源的异种移植肿瘤上测试了现有的 BRAF 抑制剂维莫非尼(vemurafenib)。在这两种情况下，该药物与化疗药物替莫唑胺联合使用，都击倒了先前具有耐药性的肿瘤。在小鼠模型中，BRAF 抑制剂比单独化疗延长了动物的生存期。

未来的计划

Iavarone 相信他们预测胶质母细胞瘤最活跃激酶的人工智能算法可以应用于其他癌症类型。他和他的研究人员正在开发一种临床测试，利用人工智能找到每种肿瘤最活跃的激酶并用现有的激酶抑制剂进行治疗，从而识别各种癌症的治疗弱点。

目前，Iavarone 和同事正在讨论测试维莫非尼或另一种 BRAF 抑制剂药物治疗胶质母细胞瘤的临床试验计划。他们计划从一开始就用抑制剂治疗试验患者，以防止癌症转变为耐药状态。

“蛋白质组学使我们能够更直接地预测蛋白质活性，”Iavarone 说。“我们希望这项分析能够无缝转化为临床，作为针对这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精准疗法。”