由范德比尔特大学医学中心 (VUMC) 和密歇根大学团队共同领导的一项综合研究，整合了多种分析方法，将产生胰岛素的胰腺 β 细胞的调节基因网络和功能缺陷与 2 型细胞联系起来。糖尿病。

这项发表在《自然》杂志上的研究 为识别 2 型糖尿病的其他早期疾病驱动事件奠定了基础，并为识别驱动其他疾病的调控网络提供了模板。

据疾病控制与预防中心称，2 型糖尿病影响 着近3500 万人，增加了亡风险并导致严重的健康并发症，包括失明、肾衰竭、心脏病和中风。

全基因组关联研究 (GWAS) 已将基因组中的数百个位点与 2 型糖尿病风险增加联系起来，但超过 90% 的位点 位于 DNA 的非编码区域而不是蛋白质编码区域。

“群体水平上的遗传变异如何与 2 型糖尿病的基因表达、组织结构和细胞生理学的分子变化相关，目前尚不清楚。通过生成全面的功能、转录组和空间分辨率的多重成像数据集，我们确定了胰岛功能障碍的关键特征，” 该论文的共同领导者、VUMC 医学研究教授 Marcela Brissova博士说。

这项研究是 VUMC 和密歇根大学跨学科团队合作的成果，其中包括 VUMC 的共同第一作者 Jack Walker 医学博士、博士和 Diane Saunders 博士以及密歇根大学的 Vivek Rai 博士。

尽管已经在啮齿动物模型中研究了导致 2 型糖尿病的过程，但人类胰岛(容纳 β 细胞以及许多其他细胞类型的微型器官)与啮齿动物胰岛在许多方面有所不同。

“需要进行研究来确定在原始人类胰岛中引发和维持胰岛功能障碍的机制，这正是我们努力的重点，”说 Alvin C. Powers医学博士，范德比尔特糖尿病研究和培训中心主任，Joe C. Davis 生物医学教授，也是该研究的共同负责人。

这项跨机构的协作工作采用多模式方法来研究患有早期 2 型糖尿病的捐赠者和对照者的胰腺和胰岛。这允许将离体和体内(小鼠模型)的胰岛功能与使用RNA测序的全面转录(基因表达)分析相整合，并通过多重成像评估胰岛细胞结构。

该跨学科团队与共同主要作者 、密歇根大学计算医学与生物信息学、人类遗传学和生物统计学副教授Stephen CJ Parker博士合作，将单细胞的实验室发现与群体规模遗传学联系起来，寻找早发 2 型糖尿病患者与正常对照者之间的基因表达。

Parker 说：“通过这种多模式方法，我们使用综合数据分析方法来构建基因网络，并将它们与 2 型糖尿病 GWAS 信号和胰岛生理学联系起来。” “所有数据都可以通过用户友好的交互式门户网站公开获取。我们希望这些数据能够产生许多假设，并在不久的将来进行研究。”

在一个网络中，他们发现转录因子 RFX6 在 β 细胞内具有巨大的影响力，充当该基因网络内的枢纽，并且在 2 型糖尿病患者的 β 细胞中该转录因子有所减少。在对 RFX6 及其调控网络的进一步研究中，研究人员使用体外人伪胰岛模型和单核多组学分析表明，β 细胞中 RFX6 的破坏导致胰岛素分泌减少，并改变了富含 Type 的区域的染色质结构。 2 糖尿病 GWAS 信号。

利用英国生物银行近五十万欧洲血统人群的表型和基因型数据，他们发现预测的 RFX6 胰岛表达减少与 2 型糖尿病存在因果关系。研究小组指出，这种类型的预测有可能在有 GWAS 数据的其他疾病中得到复制。

Brissova 说：“究竟是什么导致了最初的 RFX6 失调，以及它是否可以预防或逆转 β 细胞的早期分子和功能缺陷，将是进一步研究的重要领域。”