普渡大学药学院的研究人员 正在利用癌细胞和 T 细胞中酶的双重作用来创造一种新型癌症免疫治疗化合物。

张中银 领导的团队开发了TP1L，一种高效、选择性的小分子降解剂。它针对细胞中的 TC-PTP(即 T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶)并将其删除。

他说，最近的研究表明，删除某些肿瘤细胞中的 TC-PTP 会促进抗原呈递，从而向免疫系统发出肿瘤细胞存在的报。其他研究表明，T 细胞中酶的损失会刺激 T 细胞的激活和繁殖，从而指导免疫细胞对抗和摧毁肿瘤细胞。

张博士是Borch药物化学和分子药理学系主任 、药物化学杰出教授、Robert C. and Charlotte P. Anderson药理学讲座教授、 普渡大学癌症研究所成员、 普渡大学药物研究所所长发现。该研究已发表在同行评审期刊《 英国皇家化学学会化学科学》上。

扩大免疫治疗选择

癌症免疫疗法是一种利用人体免疫系统寻找并摧毁肿瘤细胞的治疗方法，而不是引入攻击肿瘤细胞本身的药物化合物。

张说，必须开发当前免疫疗法的替代方案。

“目前的免疫治疗方法仅对 15% 的患者群体有效，”他说。“随着癌症转移和基因组改变，当前免疫治疗药物的效力很容易减弱。此外，目前的免疫疗法与大量费用和各种性有关，包括神经系统事件。”

张说，TC-PTP 的双重作用使其成为开发新型癌症免疫治疗药物的有吸引力的目标。

“用小分子降解剂靶向 TC-PTP 代表了一种替代方法，可以增加肿瘤抗原呈递并减轻肿瘤微环境中免疫细胞的抑制限制，从而改善免疫治疗，”他说。

创建并验证 TP1L

张和他的团队通过合理的设计和系统的筛选发现了TP1L，他称之为“第一个高效且经过选择的TC-PTP降解剂”。

“TP1L 是通过利用细胞的泛素-蛋白酶体机制来实现 TC-PTP 的选择性降解，”Zhang 说。“通过 TC-PTP 降解和增强 TC-PTP 底物磷酸化，TP1L 可以增加肿瘤细胞中的干扰素信号传导并增强 T 细胞活化，从而增强 T 细胞的杀伤功效。”

T细胞杀肿瘤细胞后，TP1L保持完整并可以催化多轮TC-PTP降解。

张说：“我们推测，TP1L 不仅为深入研究 TC-PTP 生物学提供了独特的机会，而且还为开发针对 TC-PTP 的新型免疫治疗药物提供了一个极好的起点。”