Zachary Schug 博士 威斯塔研究所艾伦和罗纳德卡普兰癌症中心分子和细胞肿瘤发生项目的助理教授，在《自然癌症》杂志上发表了一篇新论文。Schug 的论文题为“醋酸盐通过增强 T 细胞效应功能并增强乳腺癌的抗肿瘤免疫力，充当代谢免疫调节剂”，展示了一种对抗特别侵袭性、难以治疗的乳腺癌的双重作用机制。Schug 的研究表明，沉默某个基因 ACSS2 可能会改善现有的患者治疗方法。

10-15% 的乳腺癌患者患有三阴性乳腺癌 (TNBC)。TNBC 被称为“三阴性”，因为该癌症缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2(人表皮生长因子)受体。这些受体(当存在于其他形式的乳腺癌中时，可以在治疗过程中有效靶向的受体)中任何一个的缺失，使得 TNBC 的治疗变得相当困难，并且 TNBC 患者的治疗选择也有限。TNBC 臭名昭著的攻击性使得寻找可靠有效的治疗靶点的技术挑战变得更加严峻：与其他乳腺癌相比，TNBC 生长得更快，并且更顽固地抵抗治疗。所有这些因素导致 TNBC 患者预后较差。

但 Zachary Schug 博士和合著者已经证明了双重作用概念的功效：沉默基因 ACSS2 会损害 TNBC 代谢，同时增强免疫系统对抗 TNBC 的能力。ACSS2 调节乙酸盐，这是一种癌细胞(尤其是 TNBC 细胞)用来生长和扩散的营养物质。Schug 和他的团队使用了两种方法来灭活 ACSS2：CRISPR-Cas9 基因编辑和化合物 VY-3-135，这是 Schug 和他的同事在 2021 年发现的一种有效的 ACSS2 抑制剂。

研究人员发现，在这项临床前研究中针对 ACSS2 不仅阻碍了这种侵袭性癌症代谢乙酸盐和生长的能力，还触发了免疫系统识别和攻击癌症。由于 ACSS2 受到抑制的癌细胞无法很好地处理醋酸盐，因此肿瘤区域会沐浴在醋酸盐中，从而向免疫系统发出异常报。

这种引导免疫系统对抗癌症的过程(称为“免疫敏化”)让其他 TNBC 研究人员感到困惑。但 Schug 的方法表明，ACSS2 抑制对 TNBC 的免疫敏感性非常好，以至于肿瘤生长大大减少，甚至在一些实验中完全消灭了癌症。

“基本上，我们已经证明免疫系统可以利用肿瘤无法处理的醋酸盐。它可以在癌症消退时将其踢掉，”舒格说。“事实上，免疫系统在这方面做得非常好，以至于它会记住未来如何攻击 TNBC——即使该肿瘤的 ACSS2 基因仍然活跃。”

另一组不同的 ACSS2 抑制方法正在进行人体临床试验，Schug 的研究表明 ACSS2 抑制治疗可能如何改善被诊断患有臭名昭著的 TNBC 的患者的预后。Schug 等人通过测试 ACSS2 抑制剂和标准抗乳腺癌化疗。发现 ACSS2 抑制增强了治疗效果。

“我们知道 ACSS2 是 TNBC 有希望的目标。我们的研究向我们展示了 ACSS2 抑制的免疫作用最终如何用于治疗选择有限的 TNBC 患者，”Schug 说。“还需要更多的研究，但通过将这种方法与其他癌症疗法相结合，我们预计 TNBC 的治疗将取得重大进展。”