从头部受到打击到阿尔茨海默病相关损伤开始需要多长时间?

一种能够追踪脑震荡力对功能性脑细胞群的影响的装置表明答案是在数小时内。普渡大学正在开发的“芯片上的创伤性脑损伤(TBI)”打开了一扇了解因果关系的窗口，这种因果关系随着几十年的过去而显现出来，但很难追溯到其起源。

“我们基本上是在创造一个微型大脑，我们可以敲击它然后进行研究，”普渡大学兽医学院应用神经科学首席研究员兼 Mari Hulman George 教授 Shi Riyi Shi 说。“我们知道 TBI 和阿尔茨海默病之间存在联系;这在临床观察中已得到充分证实。但梳理出基本的必要途径并不容易。有了芯片上的 TBI，我们就能够测试许多在活体动物身上很难做到的假设。”

在最近发表在《芯片实验室》上的一项研究中，Shi 领导的研究小组对来自胚胎小鼠的功能性培养神经元簇进行了 3 次 200 克力的打击，每次打击都接近足球运动员单次打击所承受的上限。创伤导致丙烯醛(一种与氧化应激和神经退行性疾病相关的分子)的产生立即激增，以及错误折叠的β-淀粉样蛋白 42 (AB42) 蛋白团块的增加，这种蛋白存在于人类大脑中称为斑块的肿块中。患有阿尔茨海默病。其他实验追踪了影响、丙烯醛和 AB42 之间的联系。

该设备还可用于测试可能的治疗方法，包括已知可降低丙烯醛水平的药物。在当前的研究中，石的团队使用该设备表明，药物肼屈嗪(一种已知的丙烯醛清除剂，已被食品和药物管理局批准用于降低血压)可降低丙烯醛的量和簇中产生的错误折叠的AB42的水平受到打击后的神经元。石长期研究神经退行性疾病、丙烯醛和肼苯达嗪，他表示，芯片上的 TBI 实现了他在二十年的研究中寻求的发现。

“现在我们知道发生了什么，我们能做些什么吗?答案是肯定的，”史说，他也是普渡大学综合神经科学研究所的成员。“丙烯醛具有时间依赖性;它存在的时间越长，引起的 AB42 聚集就越多。在这里我们表明，如果我们用这种药物降低丙烯醛含量，我们就可以降低炎症和 AB42 聚集。”

该设备是在普渡大学瘫痪研究中心定制的，使用钟摆将特定的重力传递到一个小室，该小室中装有由营养床支撑的 25 万个神经元簇。嵌入腔室中的微电子阵列测量神经元的电活动，这将维持功能放电模式数周，而清晰的观察口允许对神经元进行微观观察。研究人员每隔一段时间就从腔室中取出神经元簇，以进行特定的生化测量。

“我们在这里做了几件独特的事情，但最重要的事情之一是你可以撞击这个芯片而不损坏它，这样你就可以对实时模型产生影响并继续研究它，”石说。

史在研究生院时就开始研究该设备，在数十年的时间里融入了一些功能，使研究最初打击的后果成为可能。《自然科学报告》2022 年发表的一篇论文使用该设备显示了撞击后丙烯醛含量的激增，石说，最新的发现暗示了该模型的力量。

“有了这个装置，人们应该知道，当你遭受脑震荡时，你不会有 10 年的时间就会看到损伤，”石说。“时间立即开始流逝，如果我们想对此采取行动，我们需要迅速采取行动。”

在受到攻击后的最初 24 小时内，结果显示神经元簇中的丙烯醛水平升高，并且错误折叠的 AB42 的产量增加了 350%。Shi 说，丙烯醛通过与有助于结构稳定性的蛋白质部分结合，使正常的 AB42 变形。事实上，当研究小组通过将大量丙烯醛与悬浮在液体中的正常纯化 AB42 结合进行简单实验时，他们发现错误折叠的 AB42 水平升高。正确折叠的蛋白质非常脆弱，即使在液体(不含丙烯醛)中正常纯化的 AB42 受到冲击也足以引起错误折叠。

“这种β淀粉样蛋白病理学在数小时内开始，也许是立即开始。这是从来没有听说过的。”史说。“这就像攻击房屋墙上的承重螺柱一样。如果你打破了那个螺柱，房子当然会倒塌。”

参与这项研究的还有普渡大学同事 Edmond A. Rogers(第一作者)和合著者 Timothy Beauclair、Jhon Martinez、Shatha J. Mufti、David Kim、Siyuan Sun、Rachel L. Stingel、Nikita Krishnan 和 Jennifer Crodian(高级研究员)普渡大学瘫痪研究中心的助理研究员以及查尔斯河实验室的亚历山德拉·M·迪特利 (Alexandra M. Dieterly)。该研究得到了印第安纳州、国立卫生研究院和 Plexon Inc. 的支持。